Đặc điểm, cấu trúc và chức năng của miền SH2



các Tên miền SH2 (Tương đồng Src 2) là một miền protein được bảo tồn cao trong quá trình tiến hóa và hiện diện trong hơn 100 protein khác nhau, nổi bật nhất là src oncoprotein, tham gia vào quá trình truyền tín hiệu trong tế bào.

Chức năng của miền là liên kết với các chuỗi tyrosine được phosphoryl hóa trong protein trắng; sự kết hợp này kích hoạt một loạt các tín hiệu điều chỉnh sự biểu hiện của gen. Miền này cũng đã được tìm thấy trong enzyme tyrosine phosphatase.

Nói chung, các miền SH2 được tìm thấy cùng với các miền khác có liên quan đến đường dẫn truyền tín hiệu. Một trong những tương tác phổ biến nhất là kết nối với miền SH2 và SH3, dường như có liên quan đến việc điều chỉnh sự tương tác với các chuỗi giàu proline.

Các protein có thể chứa một miền SH2 hoặc nhiều hơn một, như trường hợp của protein GAP và tiểu đơn vị p85 của phosphoinositol 3-kinase.

Miền SH2 đã được ngành công nghiệp dược phẩm nghiên cứu rộng rãi để tạo ra các loại thuốc chống lại các bệnh như ung thư, dị ứng, bệnh tự miễn, hen suyễn, AIDS, loãng xương, trong số những thứ khác..

Chỉ số

  • 1 Đặc điểm
  • 2 cấu trúc
  • 3 chức năng
  • 4 Tiến hóa
  • 5 Ý nghĩa lâm sàng
    • 5.1 Tế bào lympho liên kết với X
    • 5.2 Agammaglobulinemia liên kết với nhiễm sắc thể X
    • 5.3 Hội chứng Noonan
  • 6 tài liệu tham khảo

Tính năng

Miền SH2 bao gồm khoảng 100 axit amin được kết nối với miền xúc tác. Ví dụ rõ ràng nhất là các enzyme tyrosine kinase, chịu trách nhiệm xúc tác cho việc chuyển một nhóm phosphate từ ATP sang dư lượng axit amin tyrosine..

Ngoài ra, các miền SH2 đã được báo cáo trong các miền không xúc tác như crk, grb2 / sem5 và nck.

Các miền SH2 có mặt trong sinh vật nhân chuẩn cao hơn và người ta đã đề xuất rằng chúng cũng xuất hiện trong men. Đối với vi khuẩn, trong Escherichia coli một mô-đun gợi nhớ đến các miền SH2 đã được báo cáo.

Protein src là tyrosine kinase được phát hiện đầu tiên, khi bị đột biến có thể liên quan đến sự điều hòa hoạt động kinase và cũng trong việc thúc đẩy sự tương tác của các protein này với các thành phần khác trong tế bào.

Sau khi phát hiện ra các miền trong protein Scr, miền SH2 đã được xác định trong một số lượng lớn các protein rất đa dạng, bao gồm các protein tyrosine kinase và các yếu tố phiên mã.

Cấu trúc

Cấu trúc của miền SH2 đã được tiết lộ bằng cách sử dụng các kỹ thuật như nhiễu xạ tia X, tinh thể học và NMR (cộng hưởng từ hạt nhân), tìm ra các mẫu phổ biến trong cấu trúc thứ cấp của các miền SH2 được nghiên cứu..

Miền SH2 có năm họa tiết được bảo tồn cao. Một miền chung bao gồm một trung tâm β tờ với các phần nhỏ của các phản antip song song, được bao quanh bởi hai chuỗi xoắn ốc.

Dư lượng axit amin ở một bên của lá và trong khu vực đầu cuối N là αA có liên quan đến sự phối hợp của các peptide. Tuy nhiên, phần còn lại của các đặc tính của protein là khá khác nhau giữa các lĩnh vực nghiên cứu.

Trong phần carbon cuối, một dư lượng isoleucine được tìm thấy ở vị trí thứ ba và tạo thành một túi kỵ nước trên bề mặt của miền SH2.

Một tính năng quan trọng là sự tồn tại của hai vùng, mỗi vùng có một chức năng cụ thể. Vùng nằm giữa chuỗi xoắn ốc đầu tiên và tấm is là vị trí nhận biết phosphotyrosine.

Ngoài ra, khu vực giữa tấm and và chuỗi xoắn của carbon cuối tạo thành một vùng chịu trách nhiệm tương tác với dư lượng carbon cuối của phosphotyrosine.

Chức năng

Chức năng của miền SH2 là sự công nhận trạng thái phosphoryl hóa trong dư lượng tyrosine axit amin. Hiện tượng này rất quan trọng trong sự tải nạp tín hiệu, khi một phân tử nằm ở bên ngoài tế bào được nhận biết bởi một thụ thể trong màng và được xử lý bên trong tế bào.

Sự truyền tín hiệu là một sự kiện cực kỳ quan trọng trong quy định, trong đó tế bào phản ứng với những thay đổi trong môi trường ngoại bào của nó. Quá trình này xảy ra nhờ sự tải nạp các tín hiệu bên ngoài có trong các sứ giả phân tử nhất định qua màng của nó.

Tyrosine phosphoryl hóa dẫn đến sự kích hoạt tuần tự các tương tác protein-protein, dẫn đến thay đổi biểu hiện gen hoặc thay đổi phản ứng của tế bào.

Các protein có chứa miền SH2 có liên quan đến các con đường điều tiết liên quan đến các quá trình tế bào thiết yếu, như sắp xếp lại các tế bào, cân bằng nội môi, đáp ứng và phát triển miễn dịch.

Sự tiến hóa

Sự hiện diện của miền SH2 đã được báo cáo trong sinh vật đơn bào nguyên thủy Monosiga brevicollis. Người ta cho rằng miền này phát triển như một đơn vị tín hiệu bất biến với sự xuất hiện của quá trình phosphoryl tyrosine.

Người ta suy đoán rằng việc bố trí tổ tiên của miền phục vụ để hướng các kinase về phía chất nền của chúng. Do đó, với sự gia tăng độ phức tạp trong các sinh vật, các miền SH2 có được các chức năng mới trong quá trình tiến hóa, chẳng hạn như quy định phân cấp của miền xúc tác của kinase.

Ý nghĩa lâm sàng

Tế bào lympho liên kết với X

Một số miền SH2 đột biến đã được xác định là gây bệnh. Đột biến trong miền SH2 trong SAP gây ra bệnh bạch cầu lympho liên kết X, gây ra sự gia tăng độ nhạy cảm cao đối với một số loại virus và do đó xảy ra sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào B.

Sự tăng sinh được tạo ra do sự đột biến của các miền SH2 gây ra lỗi trong đường dẫn tín hiệu giữa các tế bào B và T, dẫn đến nhiễm virus và tăng trưởng không kiểm soát được của tế bào B. Bệnh này có tỷ lệ tử vong cao..

Agammaglobulinemia liên kết với nhiễm sắc thể X

Tương tự, các đột biến trong miền SH2 của Bruton protein kinase chịu trách nhiệm cho một tình trạng gọi là agammaglobulinemia.

Tình trạng này được liên kết với nhiễm sắc thể X, được đặc trưng bởi sự thiếu tế bào B và giảm mạnh nồng độ immunoglobulin.

Hội chứng Noonan

Cuối cùng, đột biến ở vùng đầu N của miền SH2 trong protein tyrosine phosphatase 2 là nguyên nhân gây ra hội chứng Noonan..

Bệnh lý này chủ yếu được đặc trưng bởi bệnh tim, tầm vóc ngắn do tốc độ tăng trưởng giảm và dị thường xương mặt. Ngoài ra, tình trạng có thể gây chậm phát triển tâm thần và tâm thần trong một phần tư các trường hợp được nghiên cứu.

Tài liệu tham khảo

  1. Berg, J. M., Stasher, L., & Tymoczko, J. L. (2007). Hóa sinh. Tôi đã đảo ngược.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Tên miền SH2: bộ điều biến hoạt động tyrosine kinase nonreceptor. Ý kiến ​​hiện tại về sinh học cấu trúc, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Tên miền Sh: Cấu trúc, cơ chế và ứng dụng. Mùa xuân.
  4. Sawyer, T. K. (1998). Src homology-2 lĩnh vực: Cấu trúc, cơ chế và khám phá thuốc. Khoa học peptide, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). Protein tín hiệu SH2 / SH3. Quan điểm hiện nay về di truyền và phát triển, 4(1), 25-30.