Beta amyloid nguồn gốc, cấu trúc và độc tính



Beta Amyloid (AB) hoặc peptide beta amyloid (ABP) là tên được đặt cho các peptide của 39-43 axit amin và từ 4 - 6 kDa trọng lượng phân tử là sản phẩm của quá trình chuyển hóa protein tiền chất amyloid (APP) khi được xử lý theo con đường amyloidogen.

Thuật ngữ amyloid (loại tinh bột) dùng để chỉ sự lắng đọng của protein này giống như các hạt tinh bột lần đầu tiên được nhìn thấy trong các mô dự trữ thực vật. Hiện tại, thuật ngữ này được liên kết với các peptide và protein có hình thái đặc biệt của các sợi trong hệ thống thần kinh.

ABP tương ứng với đoạn C-terminal xuyên màng của protein APP. Gen mã hóa cho APP nằm trên nhiễm sắc thể 21 và trải qua quá trình ghép nối thay thế dẫn đến một số dạng đồng phân của protein.

Các biến thể hoặc đồng dạng khác nhau được thể hiện trong toàn bộ sinh vật. Đồng dạng não chiếm ưu thế là một trong đó thiếu miền ức chế của protease serine.

Một lượng nhỏ PBL đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển tế bào thần kinh và trong việc điều hòa truyền cholinergic, điều cần thiết trong hệ thống thần kinh trung ương. Sự phong phú của nó phụ thuộc vào sự cân bằng giữa quá trình tổng hợp và suy thoái của nó, được kiểm soát bằng phương pháp enzyme.

Một phần quan trọng của các dấu hiệu sinh lý bệnh của bệnh Alzheimer bẩm sinh và muộn có liên quan đến PBL, đặc biệt là với sự hình thành các mảng già do sự lắng đọng quá mức của chúng trong các tế bào thần kinh, sự hình thành các rối loạn xơ hóa hoặc rối loạn synap.

Chỉ số

  • 1 Xuất xứ
  • 2 cấu trúc
  • 3 Độc tính
  • 4 tài liệu tham khảo

Nguồn gốc

PBL bắt nguồn từ sự phân cắt enzyme của protein tiền chất APP, được biểu hiện ở mức cao trong não và được chuyển hóa nhanh chóng theo cách phức tạp.

Protein này thuộc họ glycoprotein xuyên màng loại 1 và chức năng của nó rõ ràng là hoạt động như một thụ thể hình cầu cho động cơ protein Kinesin I. Nó cũng tham gia vào quá trình điều hòa các khớp thần kinh, vận chuyển tế bào thần kinh và xuất khẩu tế bào ion sắt..

Protein APP được tổng hợp trong mạng lưới nội chất, được glycosyl hóa và gửi đến phức hợp Golgi để đóng gói tiếp theo trong các túi vận chuyển đưa nó đến màng plasma.

Nó có một miền xuyên màng duy nhất, đầu cuối N dài và phần đầu C nội bào nhỏ. Nó được xử lý enzyme theo hai cách khác nhau: con đường không amyloidogen và con đường amyloidogen.

Trong con đường không amyloidogen, protein APP bị cắt bởi các màng tế bào α và, cắt một đoạn hòa tan và đoạn xuyên màng, giải phóng phần đầu C có thể bị thoái hóa trong lysosome. Nó được cho là không amyloidogen vì không có vết cắt nào tạo ra peptide ABP đầy đủ.

Mặt khác, con đường amyloidogen cũng liên quan đến hoạt động tuần tự của ACE-secretase BACE1 và phức hợp γ-secretase, cũng là các protein màng nguyên phân.

Sự phân tách gây ra bởi α-secretase giải phóng một đoạn protein được gọi là sAPPα từ bề mặt tế bào, để lại một đoạn dưới 100 axit amin từ đầu C được đưa vào màng.

Phần màng này được cắt bởi-secretase, sản phẩm của họ có thể được xử lý nhiều lần bởi phức hợp γ-secretase, tạo ra các mảnh có độ dài khác nhau (từ 43 đến 51 axit amin).

Các peptide khác nhau có chức năng khác nhau: một số có thể được chuyển vào nhân, tạo ra vai trò điều hòa di truyền; những người khác dường như có sự tham gia vào việc vận chuyển cholesterol qua màng, trong khi những người khác tham gia vào sự hình thành các mảng hoặc chất kết tụ, độc hại cho hoạt động của tế bào thần kinh.

Cấu trúc

Trình tự axit amin chính của peptide AB được phát hiện vào năm 1984 khi nghiên cứu các thành phần của các mảng amyloid của bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer.

Vì phức hợp γ-secretase có thể tạo ra các vết cắt bừa bãi trong các phân đoạn được phát hành bởi-secretase, nên có sự đa dạng của các phân tử ABP. Vì cấu trúc của chúng không thể được kết tinh bằng các phương pháp phổ biến, chúng được cho là thuộc về loại protein không cấu trúc nội tại.

Các mô hình xuất phát từ các nghiên cứu sử dụng cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) đã xác định rằng nhiều peptide AB có cấu trúc thứ cấp ở dạng chuỗi xoắn có thể phát triển thành các dạng nhỏ gọn hơn tùy thuộc vào môi trường nơi nó được tìm thấy..

Do khoảng 25% bề mặt của các phân tử này có đặc tính kỵ nước mạnh, nên người ta thường quan sát các lọn tóc bán ổn định dẫn đến sự phù hợp gấp nếp, có vai trò cơ bản trong trạng thái kết hợp của các peptide đó..

Độc tính

Tác dụng gây độc thần kinh của các protein này có liên quan đến cả hai dạng hòa tan và cốt liệu không hòa tan. Oligome hóa xảy ra nội bào và các tập đoàn lớn hơn là những yếu tố quan trọng nhất trong sự hình thành các mảng già và rối loạn sợi thần kinh, các dấu hiệu quan trọng của bệnh lý thần kinh như bệnh Alzheimer.

Đột biến trong gen APP, cũng như trong gen mã hóa các giai đoạn liên quan đến quá trình xử lý của chúng, có thể gây ra sự lắng đọng lớn của peptide AB làm phát sinh các bệnh amyloidopathies khác nhau, trong số đó có bệnh amyloidopathy của Hà Lan.

Sự tham gia của PBL trong việc giải phóng các chất trung gian của phản ứng viêm và các gốc tự do có tác động có hại đến hệ thần kinh trung ương bằng cách kích hoạt các dòng thác chết tế bào đã được nêu rõ. Nó cũng gây ra sự phát triển quá mức của tế bào thần kinh, gây ra stress oxy hóa và thúc đẩy sự kích hoạt của các tế bào thần kinh đệm.

Một số dạng peptide AB gây ra sự hình thành axit nitric và sự xâm nhập quá mức của các ion canxi vào tế bào bằng cách tăng biểu hiện của thụ thể ryanodine trong tế bào thần kinh, cuối cùng kết thúc bằng cái chết của tế bào.

Sự tích tụ của nó trong các mạch máu não được gọi là bệnh lý mạch máu não và được đặc trưng bởi gây ra co mạch và mất trương lực mạch máu.

Do đó, ở nồng độ cao, ngoài độc tính thần kinh, sự tích tụ ABP làm suy yếu lưu lượng máu của cấu trúc não và tăng tốc sự cố thần kinh.

Vì protein tiền thân ABP được mã hóa trên nhiễm sắc thể số 21, nên những bệnh nhân mắc hội chứng Down (người mắc bệnh nhiễm sắc thể này), nếu đến tuổi cao, sẽ dễ mắc các bệnh liên quan đến peptide AB.

Tài liệu tham khảo

  1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J. W., Uversky, V. N., Glabe, C. G. (2016). Sự khác biệt về cấu trúc giữa các oligome beta amyloid. Truyền thông nghiên cứu sinh hóa và sinh lý, 477 (4), 700-705.
  2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Căng thẳng oxy hóa và peptide beta amyloid trong bệnh Alzheimer. Sinh học oxi hóa khử, 14, 450-464.
  3. Chen, G. F., Xu, T. H., Yan, Y., Zhou, Y. R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H. E. (2017). Amyloid beta: Cấu trúc, sinh học và phát triển trị liệu dựa trên cấu trúc. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
  4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Thị trưởng, F. (1993). Bệnh lý tế bào liên quan đến tiền gửi B-amyloid ở những người già không bị mất trí nhớ. Thần kinh học ứng dụng Thần kinh học, 19, 261-268.
  5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE và amyloid-beta peptide độc ​​tính thần kinh trong bệnh Alzheimer. Thiên nhiên, 382, ​​685-691.
  6. Hamley, I. W. (2012). Amyloid Beta Peptide: Vai trò quan điểm của nhà hóa học trong bệnh Alzheimer và Fibrillization. Nhận xét hóa học, 112 (10), 5147-5192.
  7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Bệnh Alzheimer: Giả thuyết Cascade Amyloid. Khoa học, 256 (5054), 184-185.
  8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, Protein TAU và bệnh Alzheimer. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
  9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Một yếu tố quan trọng trong bệnh Alzheimer. Nguyên tắc và thực hành y tế, 24 (1), 1-10.
  10. Selkoe, D. J. (2001). Dọn dẹp Amyloid Cobwebs của não. Thần kinh, 32, 177-180.
  11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Chức năng của beta-amyloid trong vận chuyển cholesterol: dẫn đến nhiễm độc thần kinh. Tạp chí FASEB, 16 (12), 1677-1679.