Chia sẻ:
Cơ chế hoạt động và phân loại của Quinolones
các quinolon là một nhóm các tác nhân dược lý tổng hợp có tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm trùng, cả trong người và thú y. Nó là một loại thuốc được tổng hợp hoàn toàn trong phòng thí nghiệm.
Điều này khác biệt với các loại kháng sinh cổ điển như penicillin, trong đó toàn bộ phân tử (penicillin) hoặc một phần tốt của nó (penicillin bán tổng hợp) được tạo ra bởi một sinh vật sống (trong trường hợp penicillin, một loại nấm). Quinolones đã được sử dụng từ những năm 60 của thế kỷ 20, và đã phát triển qua nhiều thập kỷ.
Trong khuôn khổ của sự tiến hóa này, những thay đổi đã được đưa ra trong cấu trúc phân tử của nó, tăng hiệu quả của nó, tăng sức mạnh và mở rộng phổ hành động của nó.
Các quinolone đã được chia thành nhiều "thế hệ", mỗi thế hệ khác biệt với thế hệ trước bởi những thay đổi tinh tế trong cấu trúc của nó, nhưng có tác động lớn trong các ứng dụng lâm sàng của nó..
Chỉ số
- 1 Cơ chế hoạt động
- 1.1 Ức chế topoisomerase II
- 1.2 Ức chế topoisomerase IV
- 2 Phân loại quinolone
- 2.1 Quinolone thế hệ thứ nhất
- 2.2 Quinolone thế hệ thứ hai
- 2.3 Quinolone thế hệ thứ ba
- 2.4 Quinolone thế hệ thứ tư
- 3 tài liệu tham khảo
Cơ chế hoạt động
Các quinolone thực hiện hành động diệt khuẩn của chúng bằng cách can thiệp vào quá trình sao chép DNA trong tế bào vi khuẩn.
Để vi khuẩn có thể tồn tại, việc sao chép DNA liên tục là cần thiết để cho phép sao chép vi khuẩn. Tương tự như vậy, điều cần thiết là các chuỗi DNA được tách ra gần như liên tục để cho phép phiên mã RNA và do đó, tổng hợp các hợp chất khác nhau cần thiết cho sự sống của vi khuẩn..
Không giống như các tế bào nhân chuẩn của các sinh vật bậc cao, nơi DNA phát triển ít thường xuyên hơn, trong các tế bào vi khuẩn, đó là một quá trình xảy ra liên tục; do đó, bằng cách can thiệp vào các cơ chế điều chỉnh quá trình, có thể loại bỏ khả năng sống của tế bào.
Để đạt được điều này, quinolone tương tác với hai enzyme cơ bản trong sao chép DNA: topoisomerase II và topoisomerase IV.
Ức chế topoisomerase II
Trong quá trình sao chép DNA, cấu trúc xoắn kép của nó không được kiểm soát bởi các phân đoạn. Điều này tạo ra rằng ngoài khu vực phân tách, "siêu tụ điện" được hình thành.
Hoạt động bình thường của topoisomerase II là "cắt" cả hai chuỗi DNA tại điểm hình thành siêu lạnh dương, giới thiệu các phân đoạn DNA với siêu chồng âm để giảm căng thẳng trên chuỗi phân tử và giúp duy trì cấu trúc liên kết của nó bình thường.
Tại điểm mà các chuỗi có lượt âm được đưa vào, các hoạt động ligase, có khả năng nối cả hai đầu của chuỗi cắt bằng cơ chế phụ thuộc ATP..
Chính trong phần này của quá trình, các quinolone phát huy cơ chế hoạt động của chúng. Quinolone được đặt xen kẽ giữa DNA và miền ligase của topoisomerase II, thiết lập liên kết phân tử với cả hai cấu trúc có nghĩa đen là "khóa" enzyme ngăn không cho nó tái nối DNA.
Sự phân mảnh của chuỗi DNA
Bằng cách này, chuỗi DNA - phải liên tục để tế bào có thể tồn tại - bắt đầu phân mảnh, làm cho sự sao chép tế bào, sao chép DNA và tổng hợp các hợp chất bởi tế bào là không thể, cuối cùng dẫn đến sự ly giải của nó.
Liên kết với topoisomerase II là cơ chế hoạt động chính của quinolone chống lại vi khuẩn gram âm.
Tuy nhiên, sự ra đời của sửa đổi hóa học trong các thế hệ gần đây nhất của loại thuốc này đã cho phép sự phát triển của các phân tử có hoạt tính chống lại vi khuẩn gram dương, mặc dù trong những trường hợp này, cơ chế hoạt động dựa trên sự ức chế của topoisomerase IV.
Ức chế topoisomerase IV
Giống như topoisomerase II, topoisomerase IV có thể tách và cắt chuỗi xoắn kép của DNA, nhưng trong trường hợp này, không có phân đoạn nào được đưa vào với độ cong âm..
Topoisomerase IV rất quan trọng đối với vi khuẩn âm tính để nhân đôi tế bào, vì DNA của "vi khuẩn con" vẫn gắn với "vi khuẩn mẹ", là chức năng của topoisomerase IV để tách cả hai chuỗi trong điểm chính xác để cho phép rằng cả hai tế bào (tổ tiên và con gái) có hai bản sao DNA chính xác bằng nhau.
Mặt khác, topoisomerase IV cũng giúp loại bỏ các siêu cuộn được tạo ra bởi sự phân tách các chuỗi DNA, mặc dù không đưa ra các chuỗi với các lượt âm..
Bằng cách can thiệp vào hoạt động của enzyme này, quinolone không chỉ ức chế sự nhân đôi của vi khuẩn mà còn dẫn đến cái chết của vi khuẩn trong đó một chuỗi dài DNA không chức năng tích tụ, khiến nó không thể tuân thủ các quá trình quan trọng của nó.
Điều này đặc biệt hữu ích chống lại vi khuẩn gram dương; do đó, công việc mãnh liệt đã được thực hiện để phát triển một phân tử có khả năng can thiệp vào hoạt động của enzyme này, điều đã đạt được trong quinolone thế hệ thứ ba và thứ tư.
Phân loại quinolone
Các quinolone được chia thành hai nhóm lớn: quinolone không fluor và fluoroquinolones.
Nhóm đầu tiên còn được gọi là quinolone thế hệ đầu tiên và có cấu trúc hóa học liên quan đến axit nalidixic, đây là phân tử loại của lớp. Trong số tất cả các quinolone, đây là những chất có phổ hoạt động hạn chế nhất. Hiện nay, chúng hiếm khi được quy định.
Trong nhóm thứ hai là tất cả các quinolone có nguyên tử flo ở vị trí 6 hoặc 7 của vòng quinoline. Theo sự phát triển của chúng, chúng được phân loại là quinolone thế hệ thứ hai, thứ ba và thứ tư.
Quinolone thế hệ thứ hai có phổ rộng hơn quinolone thế hệ thứ nhất, nhưng vẫn bị hạn chế ở vi khuẩn gram âm.
Về phần mình, quinolone thế hệ thứ ba và thứ tư được thiết kế để có ảnh hưởng đến vi trùng gram dương, vì chúng có phổ rộng hơn so với người tiền nhiệm.
Dưới đây là danh sách các quinolone thuộc về mỗi nhóm. Ở vị trí đầu tiên của danh sách là loại kháng sinh của từng loại, nghĩa là, được biết đến nhiều nhất, được sử dụng và kê đơn. Trong các vị trí còn lại, các phân tử ít được biết đến của nhóm được đặt tên.
Quinolone thế hệ thứ nhất
- Axit nalidixic.
- Axit oxolinic.
- Axit pipemidic.
- Cinoxacin.
Các quinolone thế hệ đầu tiên hiện chỉ được sử dụng như thuốc sát trùng tiết niệu, vì nồng độ trong huyết thanh của chúng không đạt đến mức diệt khuẩn; do đó, chúng đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa nhiễm trùng tiết niệu, đặc biệt là khi chúng sẽ thực hiện các thủ tục thiết bị giống nhau.
Quinolone thế hệ thứ hai
- Ciprofloxacin (có lẽ là quinolone được sử dụng rộng rãi nhất, đặc biệt là trong điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu).
- Ofloxacin.
Ciprofloxacin và oflaxin là hai đại diện chính của quinolone thế hệ thứ hai có tác dụng diệt khuẩn, cả trong đường tiết niệu và trong môi trường toàn thân.
Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin và rufloxacin cũng là một phần của nhóm này, mặc dù chúng được sử dụng ít thường xuyên hơn vì tác dụng của chúng chủ yếu giới hạn ở đường tiết niệu.
Ngoài hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm, quinolone thế hệ thứ hai còn có tác dụng chống lại một số Enterobacteriaceae, Staphylococci và, ở một mức độ nhất định, chống lại Pseudomonas aeruginosa.
Quinolone thế hệ thứ ba
- Levofloxacin (được biết đến là một trong những quinolone đầu tiên có tác dụng chống liên cầu khuẩn và được chỉ định chính thức trong nhiễm trùng đường hô hấp).
- Balofloxacin.
- Temafloxacin.
- Paxufloxacin.
Trong nhóm kháng sinh này, hoạt động chống lại gram dương đã được đưa ra, hy sinh một chút hoạt động chống lại gram âm.
Quinolone thế hệ thứ tư
Loại kháng sinh thuộc nhóm này là moxifloxacin, được thiết kế với mục tiêu kết hợp trong một loại thuốc duy nhất hoạt động cổ điển chống lại fluoroquinolone gram âm của thế hệ thứ nhất và thứ hai với hoạt tính chống lại gram dương của thế hệ thứ ba.
Gatifloxacin, clinafloxacin và prulifloxacin được phát triển cùng với moxifloxacin; tất cả đều là kháng sinh phổ rộng có hoạt tính toàn thân chống lại gram âm, gram dương (streptococci, staphylococcus), vi khuẩn không điển hình (chlamydia, mycoplasma) và thậm chí p. aeruginosa.
Tài liệu tham khảo
- Hooper, D. C. (1995). Quinolone chế độ hành động. Thuốc, 49 (2), 10-15.
- Gootz, T. D., & Brighty, K. E. (1996). Kháng sinh Fluoroquinolone: SAR, cơ chế tác dụng, kháng thuốc và các khía cạnh lâm sàng. Đánh giá nghiên cứu y học, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Cơ chế hoạt động của quinolone chống lại Escherichia coli DNA gyword. Thuốc chống vi trùng và hóa trị liệu, 37 (4), 839-845.
- King, D. E., Malone, R., & Lilley, S. H. (2000). Phân loại mới và cập nhật về kháng sinh quinolone. Bác sĩ gia đình người Mỹ, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, J. F. (1995). Phân loại và mối quan hệ hoạt động cấu trúc của fluoroquinolones. Thuốc, 49 (2), 16-28.
- Andriole, V. T. (2005). Các quinolones: quá khứ, hiện tại và tương lai. Bệnh truyền nhiễm lâm sàng, 41 (Bổ sung_2), S113-S119.
- Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D. P. (2000). Phổ kháng khuẩn của một tiểu thuyết des-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Chất chống vi trùng và hóa trị liệu, 44 (12), 3351-3356.