Bệnh Canavan Triệu chứng, nguyên nhân, phương pháp điều trị



các Bệnh Canavan Đây là một bệnh di truyền hiếm gặp xảy ra do các tế bào thần kinh trong não bị tổn thương và không thể giao tiếp với nhau.

Bệnh này có ở bất kỳ xã hội và dân tộc nào, mặc dù nó thường xuyên hơn ở người Do Thái Ashkenazi (định cư ở phía đông trung tâm châu Âu) và con cháu của họ, trong đó cứ 6,400-13,00 người thì có 1 người bị ảnh hưởng. Tỷ lệ toàn cầu là không rõ.

Đặc điểm của bệnh Canavan

Bệnh này nằm trong nhóm bệnh bạch cầu. Thể loại này bao gồm tất cả các rối loạn di truyền trong đó vỏ myelin bao quanh sợi trục thần kinh bị tổn thương và do đó, không có sự giao tiếp tốt giữa các tế bào thần kinh.

Phổ biến nhất và đồng thời, dạng nghiêm trọng nhất của bệnh này là sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh. Dạng bệnh Canavan này ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh hoặc trong những năm đầu đời..

Trẻ em mắc bệnh này không có vấn đề gì trong những tháng đầu đời, nhưng chúng bắt đầu nở hoa từ 3 đến 5 tháng..

Các triệu chứng chính là do sự thiếu hụt trong sự phát triển, nơi trẻ em có vấn đề về vận động khiến chúng không thể quay đầu, quay đầu hoặc ngồi mà không có bất kỳ sự hỗ trợ nào.

Các triệu chứng phổ biến khác là yếu cơ (hạ huyết áp), phát triển bất thường của đầu (macrocephaly) và khó chịu. Ở mức độ thấp hơn, họ cũng có thể gặp vấn đề về ăn uống, co giật và khó ngủ.

Một dạng khác ít phổ biến hơn là bệnh khởi phát ở Canavan ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên. Trẻ em và thanh thiếu niên mắc bệnh này có vấn đề về phát triển ngôn ngữ và kỹ năng vận động, nhưng những vấn đề này thường nhẹ đến mức chúng không được xác định là triệu chứng của bệnh Canavan..

Tuổi thọ của những người mắc bệnh Canavan rất không đồng nhất, thay đổi đáng kể theo thời gian khởi phát bệnh..

Trẻ em bị bệnh ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh thường chỉ sống được một vài năm, mặc dù một số trẻ đến tuổi thiếu niên và rất ít cho đến khi trưởng thành. Trong khi những người phải chịu hình thức vị thành niên có tuổi thọ bình thường.

Triệu chứng

Như đã đề cập, có hai dạng bệnh Canavan khác biệt: khởi phát ở trẻ sơ sinh hoặc thời thơ ấu và khởi phát ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên.

Trẻ sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh bắt đầu

Các triệu chứng của bệnh Canavan ở trẻ sơ sinh hoặc khởi phát ở trẻ sơ sinh là rất nghiêm trọng, thường không được chú ý cho đến 3-50 tháng tuổi và bao gồm cả bệnh não, mất kiểm soát vận động của đầu và thiếu hụt trong phát triển. Sự thiếu hụt phát triển trở nên rõ ràng hơn khi đứa trẻ lớn lên.

Các triệu chứng nghiêm trọng nhất là những triệu chứng liên quan đến các vấn đề vận động, vì trẻ em không thể ngồi hoặc đứng lên mà không có sự hỗ trợ, đi lại hoặc nói chuyện. Khi họ bị hạ huyết áp có thể dẫn đến co cứng.

Ngay cả khi họ có tất cả những vấn đề vận động này, họ vẫn có thể học cách tương tác xã hội, mỉm cười, chỉ ra đồ vật ...

Một số trẻ cũng bị teo mắt, gây ra các vấn đề về thị giác, mặc dù chúng vẫn có thể xác định được các vật thể bằng mắt.

Khi các triệu chứng phát triển, chúng trở nên tồi tệ hơn gây khó ngủ, co giật và khó ăn. Đứa trẻ trở nên hoàn toàn phụ thuộc, cần giúp đỡ để thực hiện bất kỳ nhiệm vụ.

Tuổi thọ của những đứa trẻ này khá ngắn, hầu hết đều chết trong một vài năm, mặc dù một số sống đến tuổi thiếu niên hoặc trưởng thành.

Tuổi thơ trung bình hoặc thanh thiếu niên

Bệnh khởi phát ở Canavan ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên nhẹ hơn so với trước đây. Các triệu chứng bao gồm một số khó khăn trong việc phát triển bằng lời nói và vận động.

Mặc dù chúng thường nhẹ đến mức chúng không được xác định là triệu chứng của bệnh Canavan, bệnh này thường được chẩn đoán sau khi thực hiện phân tích nước tiểu, vì một trong những dấu ấn là nồng độ axit N-acetyl aspartic (NAA) cao. , vì từ viết tắt bằng tiếng Anh) trong nước tiểu.

Nguyên nhân

Bệnh này được gây ra bởi một đột biến trong một gen gọi là ASPA. Gen này là sự kiểm soát của enzyme aspartoacylase, chịu trách nhiệm làm suy giảm các phân tử của NAA.

Sự đột biến của gen ASPA khiến aspartoacylase làm giảm hiệu quả của nó, do đó nó sẽ không làm suy giảm đủ các phân tử NAA và sẽ có nồng độ cao của chất này. Đột biến này xảy ra càng sớm, tác động xấu hơn.

Mặc dù hoạt động của các phân tử NAA chưa được hiểu rõ, nhưng dường như chúng có liên quan đến việc vận chuyển các phân tử nước qua các tế bào thần kinh và, sự dư thừa của chất này, ngăn chặn sự hình thành myelin mới và phá hủy chất hiện có. Điều này gây ra rằng các kết nối giữa các tế bào thần kinh không hoạt động chính xác và não không thể phát triển bình thường.

Ngoài ra, bệnh này có thể được di truyền theo cách lặn tự phát. Vì vậy, nếu mỗi thành viên của cặp vợ chồng là người mang biến thể gây bệnh của gen ASPA và họ quyết định có con, họ có khả năng:

  • Đứa trẻ biểu hiện bệnh trong 25% trường hợp.
  • Đứa trẻ là người mang mầm bệnh trong 50% trường hợp, nhưng không có vấn đề gì.
  • Con trai thậm chí không phải là người chuyên chở 25%.

Điều rất quan trọng là các cá nhân thuộc quần thể có nguy cơ, trong trường hợp này là con đẻ của người Do Thái Ashkenazi, phải phân tích gen để kiểm tra xem họ có mang gen ASPA trước khi có con không.

Điều trị

Việc điều trị phụ thuộc vào dạng bệnh và các triệu chứng mà mỗi cá nhân biểu hiện.

Điều trị bệnh Canavan sơ sinh hoặc trẻ sơ sinh

Hiện tại không có cách chữa trị bệnh Canavan, vì vậy các phương pháp điều trị tập trung vào việc cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân bằng cách hỗ trợ, nuôi dưỡng và hydrat hóa và ngăn ngừa và điều trị nhiễm trùng.

Trẻ em nên điều trị vật lý trị liệu để cải thiện tư thế và kỹ năng vận động, tránh và điều trị các bệnh về cơ và các vấn đề về cơ, chẳng hạn như loét do tư thế nằm. Họ cũng có thể tham gia vào các chương trình trị liệu và giáo dục để cải thiện kỹ năng giao tiếp.

Điều trị bằng thuốc bao gồm thuốc chống động kinh (AED) nếu trẻ bị co giật, acetazolamide (tên thương mại Diamox)®) để giảm áp lực nội sọ và tiêm độc tố botulinum (Botox)®) để điều trị co cứng nếu có.

Cần theo dõi 6 tháng một lần để kiểm tra tình trạng của trẻ và sự phát triển của trẻ đang diễn ra như thế nào.

Điều trị bệnh Canavan ở tuổi trung niên hoặc thanh thiếu niên

Những người mắc phải dạng bệnh này trải qua các triệu chứng nhẹ hơn nhiều, vì vậy họ thường chỉ cần trị liệu để cải thiện ngôn ngữ hoặc các chương trình giáo dục đặc biệt. Họ không cần dùng thuốc.

Cần theo dõi hàng năm tình trạng của trẻ.

Phương pháp điều trị mới

Hiệu quả của các liệu pháp khác ở cả người và mô hình động vật hiện đang được nghiên cứu.

Nghiên cứu với con người

- Vectơ không virut

Hiệu quả của cấy ghép di truyền đang được nghiên cứu trong não của trẻ em mắc bệnh Canavan, sử dụng một vec tơ không virut.

Kết quả đầu tiên cho thấy loại cấy ghép này được trẻ em dung nạp tốt và gây ra một số thay đổi về sinh hóa, X quang và chuyển hóa, nhưng không hữu ích để chữa bệnh, do đó các xét nghiệm vẫn đang được thực hiện (Leone et al 2000, Janson et al. đến 2002).

- Vectơ VAAV2

McPhee và cộng sự. (2006) đang tiến hành một nghiên cứu trong đó gen ASPA khỏe mạnh được cấy ghép ở một số nơi trên cơ thể trẻ em, sử dụng AAV2 làm vector. Trong một trong những thử nghiệm trong đó có 10 trẻ tình nguyện tham gia. Trong 3 người họ đã cấy ghép và vô hiệu hóa kháng thể của nó, nhưng không có đứa trẻ nào được cải thiện.

- Liti citrat

Lithium citrate có thể làm giảm mức độ nồng độ NAA trong não, vì vậy Assadi et al. (2010) đã quyết định tiến hành một thí nghiệm trong đó họ quản lý lithium citrate cho 6 người mắc bệnh Canavan trong 60 ngày.

Nó đã được tìm thấy rằng nồng độ NAA trong hạch nền và trong chất trắng của thùy trán, mặc dù không tìm thấy cải thiện lâm sàng.

- Glyxerin triacetate

Việc thiếu enzyme aspartoacylase gây ra nồng độ acetate trong não thấp, vì vậy Mahavarao và nhóm của ông (2009) đã quyết định dùng glycerol triacetate cho hai bệnh nhân mắc bệnh Canaval để tăng mức acetate và xem liệu nó có tăng lên không mức độ của aspartoacylase.

Các hợp chất được dung nạp tốt bởi các bệnh nhân, mặc dù không tìm thấy cải thiện lâm sàng. Họ hiện đang tiến hành các thử nghiệm bằng cách sử dụng một lượng lớn hơn glycerol triacetate.

Nghiên cứu với động vật

Một trong những cách tạo mô hình động vật đại diện cho bệnh là tạo ra động vật loại trực tiếp. Những động vật này, thường là chuột, được biến đổi gen để loại bỏ hoặc thay đổi gen bị thay đổi trong bệnh. Trong trường hợp này, gen biến đổi là gen ASPA.

Các mô hình động vật phục vụ để hiểu rõ hơn về bệnh, nghiên cứu mối tương quan sinh học của nó và kiểm tra hiệu quả của các phương pháp điều trị mới.

Matalon et al. (2003) chuột đã sử dụng loại trực tiếp để kiểm tra hiệu quả của liệu pháp gen với AAV2 dưới dạng vector. Họ phát hiện ra rằng đã có những cải tiến trong vỏ bọc myelin, nhưng chỉ ở một số phần chứ không phải trong toàn bộ não.

Nhóm Surendran phối hợp với Tập đoàn Genzyme (2004), đã thử nghiệm một phương pháp điều trị bằng ghép tế bào gốc. Họ phát hiện ra rằng các oligodendrocytes mới đã được sản xuất, nhưng không đủ để khôi phục tất cả các vỏ myelin.

Một nhóm khác đã thử một liệu pháp bao gồm thay thế các enzyme aspartoaciclasa không hoạt động tốt với các enzyme mới được tiêm vào phúc mạc của chuột loại trực tiếp.

Các kết quả ngắn hạn cho thấy các enzyme đã vượt qua hàng rào máu não (đạt được mục tiêu) và có thể làm giảm đáng kể nồng độ NAA trong não. Mặc dù những kết quả này rất hứa hẹn, cần phải thực hiện một nghiên cứu dài hạn để xác minh các tác động dài hạn (Zano et al., 2011).

Chẩn đoán

Dấu hiệu đầu tiên cảnh báo các bác sĩ rằng một cái gì đó không đúng là các nhà vật lý, đặc biệt là hạ huyết áp và macrocephaly.

Thông thường, nếu những dấu hiệu này được quan sát, một nghiên cứu về thần kinh thường được thực hiện cho trẻ để kiểm tra xem trẻ có dấu hiệu của bệnh bạch cầu, như mật độ chất trắng thấp hơn. Đáng chú ý là xét nghiệm này kém hiệu quả ở trẻ mắc bệnh Canavan khởi phát ở tuổi ấu thơ hoặc thanh thiếu niên.

Một khi đã được chứng minh rằng đứa trẻ bị bệnh bạch cầu, các xét nghiệm cụ thể hơn được thực hiện để loại trừ các bệnh khác, bao gồm:

  • Kiểm tra mức độ NAA với:
    • Phân tích nước tiểu.
    • Phân tích nước ối (nếu trẻ chưa được sinh ra).
  • Kiểm tra hoạt động của enzyme aspartoaciclasse thông qua:
    • Nuôi cấy tế bào da để kiểm tra mức độ nguyên bào sợi (mặc dù xét nghiệm này không đáng tin cậy).
    • Mức độ của enzyme này trong các tế bào bạch cầu và tiểu cầu.
    • Nước ối (tế bào thai nhi) nếu trẻ chưa được sinh ra.

Bước cuối cùng để xác nhận bệnh sẽ là tiến hành nghiên cứu di truyền theo cách sau:

  1. Nó được kiểm tra nếu có một số biến thể gây bệnh của gen ASPA (phổ biến nhất là p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter và p.Ala305Glu).
  2. Nếu chỉ có một trong các biến thể này xuất hiện hoặc không có biến thể nào, phân tích trình tự được thực hiện.
  3. Nếu chỉ tìm thấy một biến thể hoặc không có biến thể nào trong phân tích giải trình tự, phân tích sao chép và xóa được thực hiện.

Tài liệu tham khảo

  1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium citrate làm giảm quá mức N-acetyl aspartate trong não trong bệnh Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
  2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
  3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Chuyển gen Aspartoacylase vào hệ thần kinh trung ương của động vật có vú với ý nghĩa điều trị bệnh Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
  4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Glyceryl triacetate cho bệnh Canavan: một thử nghiệm liều thấp ở trẻ sơ sinh và đánh giá liều cao hơn cho độc tính trong mô hình chuột run. J Kế thừa Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
  5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Campbell GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Chuyển gen aspartoacylase qua trung gian virus liên quan đến Adeno vào não của chuột bị loại vì bệnh canavan. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
  6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Bệnh Canavan. Trong R. Pagon, M. Adam và H. Ardinger, GeneReview (Trang Internet). Seattle: Đại học Washington.
  7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Francis J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Miễn dịch đáp ứng với AAV trong giai đoạn tôi nghiên cứu về bệnh Canavan. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
  8. Viện Y tế Quốc gia, NIH. (Ngày 21 tháng 6 năm 2016). Bệnh Canavan. Lấy từ tài liệu tham khảo nhà di truyền.
  9. Surendran S, Shihabuddin LS, Clarke J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Michals-Matalon K, Matalon R. . Brain Res Dev Brain Res. 2004; 153: 19-27.
  10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Sửa đổi aspartoacylase để sử dụng tiềm năng trong liệu pháp thay thế enzyme để điều trị bệnh Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.